Lipideverlagende therapieën

Het verlagen van LDL-cholesterol

LDL-cholesterol staat aan de basis van het ontstaan van atherosclerose en heeft een causaal verband met hart- en vaatziekten. Uit tientallen gerandomiseerde en geblindeerde onderzoeken (RCT’s) weten we dat verlaging van LDL-cholesterol met medicijnen ten opzichte van placebo leidt tot een risicoreductie in hart- en vaatziekten. Er zijn meerdere LDL-cholesterolverlagende therapieën beschikbaar: statines, ezetimib, bempedoïnezuur (nog niet vergoed in Nederland) en proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 (PCSK9)-remmers. Deze hebben allemaal een iets ander aangrijpingspunt, maar van alle therapieën is aangetoond dat de verlaging van LDL-cholesterol leidt tot een risicoreductie in hart- en vaatziekten. Uit zeer grote meta-analyses is gebleken dat 1 mmol/L lager LDL-cholesterol geassocieerd is met een 20% reductie in hart- en vaatziekten gedurende een mediane follow-up van 5 jaar waarbij het niet uitmaakt op welke manier of met welk medicijn het LDL-cholesterol wordt verlaagd. De LDL-cholesterolreductie die te bereiken is met verschillende combinaties van medicatie is te berekenen via de LDL calculator.

Statines

Statines remmen de cholesterolsynthese in de cellen van het lichaam door HMG-CoA reductase te remmen. HMG-CoA reductase is een enzym dat betrokken is in de intracellulaire aanmaak van cholesterol moleculen. Als de synthese van cholesterol in de levercellen stilvalt gaat de lever meer LDL-receptoren produceren om cholesterolrijke LDL-partikels uit de bloedbaan op te nemen. Hiermee wordt het LDL-cholesterol in de bloedbaan verlaagd.

Er zijn verschillende soorten statines beschikbaar (bijv. simvastatine, atorvastatine, rosuvastatine). Elke statine heeft een andere effectiviteit. In principe adviseren richtlijnen om patiënten met een hoog risico tenminste 50% LDL-cholesterol verlaging na te streven. Dit is alleen te bereiken met de nieuwere statines (atorvastatine 40 of 80mg en rosuvastatine 20 of 40mg). In totaal hebben er meer dan honderdduizend patiënten mee gedaan aan randomized controlled trials met statines. Meta-analyses van deze trials laten zien dat statine gebruik steevast leidt tot een verlaging van het risico op hart- en vaatziekten, ook in verschillende subgroepen van patiënten: mannen én vrouwen, patiënten met diabetes en ouderen (>70 jaar). Een deel van de patiënten (7-29%) ervaart bijwerkingen van statines, waarvan spierpijn de meest voorkomende is. Door te wisselen van de soort statine is dit in een groot deel van de patiënten te verhelpen.

Kernpunten

  • LDL-cholesterol verlaging vormt de basis van cardiovasculair risicomanagement
  • LDL-cholesterol kan verlaagd worden met statines, ezetimib, PCSK9 remmers en bempedoïnezuur. Van al deze middelen is aangetoond dat ze het cardiovasculaire risico verminderen.
  • Het maakt niet uit met welke medicijn het LDL-cholesterol wordt verlaagd, elke 1 mmol/L lager LDL-cholesterol zorgt voor een 20% reductie in hart- en vaatziekten.
Aangrijpingspunten lipidenverlagende therapieën

Bempedoïnezuur

Bempedoïnezuur remt het enzym ATP-citraatlyase. Dit enzym is betrokken bij de intracellulaire cholesterolsynthese en net zoals het werkingsmechanisme van statines zorgt remming van dit enzym ervoor dat er meer LDL-receptoren in de lever tot expressie komen en er meer LDL-partikels uit de bloedbaan worden weggevangen. Hiermee verlaagt het LDL-cholesterol met ongeveer 20%.

Bempedoïnezuur is een pro-drug die naar de actieve vorm wordt omgezet in levercellen en niet in spiercellen. Hierdoor wordt het, in tegenstelling tot statines, niet in verband gebracht met spierpijn en myopathie. Wel kan bempedoïnezuur het urinezuur in het bloed laten stijgen en hebben individuen die al bekend zijn met jicht en licht verhoogd risico op nieuwe of meer jichtaanvallen.

Bempedoïnezuur wordt nog niet vergoed in Nederland, maar is wel goedgekeurd en zal waarschijnlijk binnen een paar jaar gebruikt kunnen worden voor de behandeling van patiënten met een hoog cardiovasculair risico en statine-intolerantie.

Ezetimib

Ezetimib remt de opname van cholesterol vanuit het voedsel via de NPC1L1 transporter in de enterocyten. Hierdoor komt er minder cholesterol via de chylomicronen in de circulatie terecht. Ezetimib verlaagt het LDL-cholesterol met ongeveer 20% wanneer het gecombineerd wordt met een statine. Ook van ezetimib is aangetoond dat het gebruik door patiënten in secundaire preventie leidt tot een risicoverlaging van hart- en vaatziekten. Het voorschrijven hiervan wordt dan ook aangeraden indien met statines de LDL-streefwaarden niet worden bereikt.

PCSK9-remmers

Sinds een paar jaar zijn er geneesmiddelen beschikbaar die de werking van het PCSK9-eiwit remmen. PCSK9 zorgt er voor dat LDL-receptoren in de lever niet hergebruikt maar intracellulair afgebroken worden. Door PCSK9 te remmen zijn er dus meer LDL-receptoren aanwezig op de levercellen en daalt het LDL-cholesterol in de circulatie. Er zijn drie PCSK9-remmers beschikbaar, die via subcutane injecties worden toegediend: evolocumab, alirocumab, en inclisiran.

Evolocumab en alirocumab zijn antilichamen die binden aan het PCSK9-eiwit waardoor de functie van het PCSK9-eiwit verloren gaat. Dit leidt tot een >50% verlaging van LDL-cholesterol en een significante verlaging van het risico op hart- en vaatziekten. Inclisiran is een nieuwer medicijn dat op RNA-niveau in de hepatocyt de aanmaak van het PCSK9 eiwit remt. Dit leidt ook tot een >50% verlaging van het LDL-cholesterol en hoeft maar twee keer per jaar te worden toegediend. Use of inclisiran is thought to increase medication adherence, as it has a much lower administration frequency.